Il2U.RU ИЛ-2
2010-07-16

Летное поле - Авиашоу ИЛА 2010 в Берлине. Дробь 1. На земле

(ВАРИАНТЫ) (57) Реферат: Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается стабильной при хранении наносистемы с размером частиц до 10-30 нм, включающей фосфатидилхолин растительного происхождения и мальтозу, предназначенной для включения в фосфолипидную наночастицу лекарственных средств, и способа ее получения и фосфолипидной композиции лекарственного средства в форме фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающей фосфатидилхолин, мальтозу и лекарственное средство, и способа ее получения. 7 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл. Изобретение относится к медицине и фармакологии и касается стабильной при хранении наносистемы с размером частиц до 10-30 нм, получаемой на основе растительных фосфолипидов и предназначенной для включения в фосфолипидную наночастицу биологически активных соединений, в частности лекарственных средств, и способа ее получения.Одной из наиболее актуальных проблем современной фармакологии является создание лекарственных форм, которые при введении в организм обладают достаточной биодоступностью, чтобы достигать области поражения. Биодоступность лекарств определяется среди многих факторов их растворимостью.Около 60% фармацевтических препаратов, находящихся в стадии разработки, и многие из широко используемых лекарственных препаратов относятся к плохо растворимым соединениям.Для создания растворимых лекарственных форм могут использоваться солюбилизаторы, но их применение часто требует решения дополнительных проблем в связи с их возможной токсичностью.Известно, что большинство лекарственных препаратов ограничено и медленно проникают в клетки через естественный барьер – биологическую мембрану. Для преодоления этого барьера лекарственное соединение должно обладать определенной степенью липофильности, а, как было уже отмечено выше, липофильные трудно растворимые лекарства требуют решений проблемы солюбилизации.К числу других нежелательных свойств лекарственных препаратов можно отнести быструю потерю активности при введении в организм, высокую скорость сорбции и элиминации. Это приводит к необходимости увеличения дозы и/или частоты введения препарата, что, в свою очередь, также повышает побочные эффекты. Особенно этот эффект выражен для большинства цитостатиков и лекарств, действующих на центральную нервную систему.В связи с этим в последнее десятилетие исследователи уделяют существенное внимание не только поиску новых биологически активных веществ, но и повышению эффективности уже созданных лекарств путем конструирования систем для их транспорта в организме, повышению биодоступности и эффективности специфического действия.Интерес к разработкам систем доставки обусловлен многими причинами и, прежде всего, огромной потенциальной выгодой как с экономической, так и с медицинской стороны. Лекарства, снабженные системой доставки, имеют ряд преимуществ по сравнению со свободными препаратами: а) повышается растворимость гидрофобных лекарств; б) улучшается их проникновение в клетки; в) улучшается фармакокинетика, у многих лекарств появляется способность пересекать мембранные и гематоэнцефалический барьеры.Примером лекарственных препаратов, включенных в биодеградируемые наносферы на основе полилактатов, полиглютамилаланина, полиалкилцианоакрилата и др., могут служить лидокаин (патент США 5543158), циклоспорин (патент США 6800296), тамоксифен (De Kozak Y., et all, Eur. J. ImmunoL, 2004, 34, 3702-3712) и др. Использование наносистем для транспорта лекарственных препаратов позволяет не только увеличить биодоступность последних, но и обеспечить пролонгированное поступление препарата в определенные органы и клетки-мишени. Наночастицы на основе полимеров обладают высокой стабильностью в биологических жидкостях и при хранении, но могут вызвать побочные эффекты при введении в организм.В этом отношении большим преимуществом обладают фосфолипидные наночастицы, в эффективность которых существенный вклад вносят размеры – 10-20 нм. Фософлипидные наночастицы (липосомы, мицеллы) биодеградируемы, биологически инертны, не вызывают аллергических, антигенных или пирогенных реакций. Поверхность липидных наночастиц, в сравнении с другими частицами, легко модифицируется для обеспечения направленности доставки.Наиболее распространенными наносистемами на современном фармацевтическом рынке в настоящее время являются липосомы. Основное их преимущество заключается в том, что липосомы, создавая лекарству как гидрофильное, так и гидрофобное окружение, повышают его растворимость, также защищают лекарство от преждевременной деградации, снижают его клиренс и действуют как система, ограничивающая его высвобождение. Существенное влияние липосом на фармакокинетику лекарства дает возможность использования его в более низких дозах. Благодаря инкапсулированию лекарства в липосоме существенно снижается объем распределения, и возрастает концентрация лекарства в органе-мишени.Основные свойства липосом и характер их взаимодействия с клетками обусловлены их фосфолипидной основой, сходной со строением биомембран.В настоящее время в мире существует 10-15 сертифицированных наносистем, используемых в качестве переносчиков лекарств. На мировом фармацевтическом рынке присутствует несколько десятков препаратов, в основном противоопухолевых (дауномицин, доксорубицин, винкристин, аннамицин и третиноин), снабженных липосомальной системой транспорта. Диаметр липосом, как правило, составляет 100-400 нм, а форма выпуска – раствор для инъекций.Необходимо отметить, что такой размер частиц делает препарат «доступным» для лизиса, ретикулоэндотелиальной системой (РЭС) клетки, что существенно снижает эффективность лекарств, а жидкая лекарственная форма усложняет их хранение и транспортировку.Лизис препарата чаще всего преодолевается путем стабилизации поверхности полиэтиленгликолем (ПЭГ). Так, препарат келикс представляет собой пегилированную липосомальную форму доксорубицина с размером частиц порядка 100 нм. Пегилированные липосомы имеют липидную матрицу с низкой проницаемостью и внутреннюю водную буферную систему, что позволяет удерживать доксорубицин внутри липосомы во время циркуляции ее в кровотоке, исключая его контакт с компонентами плазмы. В то же время использование ПЭГ может привести к дополнительным побочным действиям.Существует способ, снижающий подверженность фосфолипидных частиц клеткам РЭС и тем самым способствующий продлению циркуляции – это снижение размера частиц.Например, при сравнении липосом трех размеров с диаметрами 400, 200 и 50 нм оказалось, что соотношение времени их клиренса существенно превышает соотношение размеров и составляет 1: 5: 38, т.е. снижение размера в 8 раз продлевает их циркуляцию в кровотоке почти в 40 раз (Drummond D. Et al., Pharmacol.Rev.,1999, 51, 691-743). Снижение размеров частиц повышает и растворимость в них инкапсулированного гидрофобного вещества: антимикробный гидрофобный агент растворяется вдвое активнее при переходе от частиц 2,4 микрон (2400 нм) к частицам в 800 нм (Muller R., Peters Int J. Pharm. 1998, 160, 229-237), что обусловлено повышением общей площади поверхности частиц и поверхностного натяжения (Kesisoglou F. et al., Adv Drug Delivery Rew, 2007, 59, 631-644).Естественным логическим продолжением подобных разработок является переход от липосомальной лекарственной формы к композиции лекарственного средства на основе фосфолипидных наночастиц диаметром до 100 нм, т.е. к разработке наносистемы для включения биологически активных соединений, чему в настоящее время уделяется большое внимание.Эффективность фосфолипидных наночастиц как коллоидальных переносчиков лекарств определяется в основном их размерами – оптимально 10-20 нм, что обеспечивает большую «рабочую поверхность» частицы и за счет этого – высокую емкость.Фосфолипидные наночастицы представляют собой лиотропные жидкие кристаллы, которые, благодаря своей химической структуре, способны служить переносчиками как для растворимых, так и для нерастворимых в биологических жидкостях (гидрофобных) лекарственных препаратов. Встраивание лекарственных соединений в липидную матрицу наночастиц позволяет получить новые наноформы лекарственных препаратов с высокой эффективностью, биодоступностью и сниженными побочными действиями.Высокая общая площадь поверхности, в сочетании с наноразмерами, создает оптимальные условия для взаимодействия таких частиц с клеткой. Кроме того, наноразмер создает уникальную возможность внедрения частиц в области щелевых межклеточных контактов, ширина которых в некоторых участках может составлять 30-50 нм. Благодаря этому появляется возможность доставки терапевтических агентов к недоступным для других лекарственных форм участкам пораженной например, опухолевой, ткани.Близкие размеры, наряду с общим характером поверхности, фосфолипидных наночастиц и липопротеинов создают также оптимальные условия для их взаимодействия друг с другом. При этом фосфолипидные частицы, несущие лекарство, включаются в систему липопротеинов плазмы крови, с участием липид-транспортных белков, в результате чего молекулы липофильного лекарства вместе с фосфолипидами могут транспортироваться к частицам липопротеинов.Проникновение лекарства, вместе с липопротеиновой или фосфолипидной частицей в клетку создает условия для его цитозольной доставки и доступа к субклеточным структурам, являющихся часто мишенью действия многих лекарств (Wasan, et.al., Antimicrob Agents Chemother. 1998, 42 (7):1646-53; Wasan, et.al., Nat Rev Dmg Discov. 2008, 7 (1):84-99).Все выше сказанное убедительно иллюстрирует перспективность разработок фосфолипидных наносистем, инкорпорирующих лекарственные соединения.Из существующего уровня техники известны диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы, представляющие собой быстродиспергируемую твердую дозированную форму, состоящую из нерастворимого в воде соединения в виде наномерных или микромерных твердых частиц, поверхность которых стабилизирована поверхностными модификаторами, например фосфолипидом, при этом частицы диспергированы в создающей объем матрице (патент РФ 2233654). Размер получаемых частиц составляет 0,66-10,6 мкм (660-10000 нм).Известен также способ получения субмикронных частиц водонерастворимого или плохо растворимого органического фармацевтически активного соединения, включающий стадии растворения этого соединения в смешиваемом с водой первом растворителе, смешивания этого раствора со вторым растворителем, в который может быть добавлен фосфатидилхолин, и гомогенизации или гомогенизации в противотоке полученной предсуспензии или воздействия на нее ультразвуком (патент РФ 2272616). Размер получаемых частиц составляет 0,1-2,46 мкм (100-2500 нм).В Европейском патенте ЕР 0556394 А1 описан способ получения лиофилизированного препарата для доставки лекарственных субстанций, на основе рафинированного соевого масла и рафинированного яичного фосфатилилхолина. Препарат легко растворяется в воде с образованием частиц с размером 10-100 нм и представляет собой жировую эмульсию.Задачей настоящего изобретения является разработка технологии получения нежировой фосфолипидной композиции со средним диаметром липосомально-мицеллярных частиц 10-30 нм, обладающей низкой токсичностью, способной выдерживать длительное хранение и осуществлять транспорт лекарственных средств в организме.В соответствии с изобретением описывается фосфолипидная композиция лекарственного средства в виде фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающая фосфатидилхолин, мальтозу и лекарственное средство при следующем соотношении компонентов, мас.%:Фосфатидилхолина 20-43Мальтозы 55-78Лекарственного средства 2-8Описывается также способ получения фосфолипидной композиции лекарственного средства в форме фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающей 20-43 мас.% фосфатидилхолина, 55-78 мас.% мальтозы 2-8 мас.% лекарственного средства, заключающийся в том, что в случае гидрофобного лекарственного средства фосфолипид и гидрофобное лекарственное средство растворяют в этаноле, отгоняют этанол, добавляют воду, суспензируют, добавляют мальтозу и полученную суспензию подвергают нескольким циклам гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-50°С с последующей лиофилизацией.В случае гидрофильного лекарственного средства фосфолипид, гидрофильное лекарственное средство и мальтозу суспензируют в воде и полученную суспензию подвергают нескольким циклам гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-50°С с последующей лиофилизацией.Количество циклов гомогенизации составляет, как правило, 10-25 циклов, и рН используемой воды находится в пределах 6,0-7,5.Описывается также композиция для встраивания лекарственного средства в липидную матрицу в форме лиофильно высушенных фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающая растительный фосфолипид с содержанием фосфатидилхолина 78-95% и мальтозу при следующем соотношении компонентов, мас.%Фосфатидилхолина 20-43Мальтозы 57-80Описывается также способ получения фосфолипидной композиции в форме фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающей 20-43 мас.%. Фосфатидилхолина и 57-80 мас.% мальтозы, заключающийся в том, что фосфолипид и водный раствор мальтозы суспензируют, затем суспензию подвергают нескольким циклам гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-50°С с последующей лиофилизацией. Количество циклов гомогенизации составляет, как правило, 10-30 циклов, и рН используемой воды находится в пределах 6,0-7,5. Разработанная фармацевтическая композиция может быть использована для получения новых лекарственных форм как гидрофильных, так и гидрофобных лекарств разного спектра действия (противовоспалительные, противо-опухолевые и т.д.).Предлагаемая технология позволит внедрить в медицинскую практику высокоэффективные лекарственные препараты нового поколения и, прежде всего, для лечения онкологических заболеваний.Используемый фосфатидилхолин является основным компонентом высокоочищенного растительного соевого фосфолипида, содержание фосфатидилхолина в котором не менее 78-95 мас.%. Другие фосфолипидные компоненты могут содержаться в количествах, не превышающих допустимые (лизофосфатидилхолина до 4 мас.%, следовые количества других фосфолипидов).В качестве вспомогательных фармакологически приемлемых веществ композиция содержит мальтозу для возможности получения лиофилизата, способного после растворения в физиологическом растворе или воде полностью восстанавливать свою структуру (в частности, размер частиц).Согласно изобретению предложенная технология позволяет получать фармацевтические препараты с большей биодоступностью по сравнению с исходным лекарством.Материалы и методыВ работе использовались следующие материалы:1. Соевый фосфолипид марки Липоид С 100 фирмы Липоид, Германия.2. Мальтозы моногидрат фирмы MERCK, Германия.3. Вода для инъекций (по ФС 42-4587-95).Технологические этапы получения:I. Композиция для встраивания лекарственного средства в липидную матрицу в форме лиофильно высушенных фосфолипидных наночастицНавеску соевого фосфолипида добавляют к водному раствору мальтозы, гомогенизируют методом роторно-статорной гомогенизации в течение 3-х мин при температуре не выше 40°С до получения однородной мелкодисперсной первичной суспензии.II. Для гидрофобных лекарственных субстанцийНавески фосфолипидов и гидрофобной лекарственной субстанции растворяют в достаточном объеме этанола (96%), затем спирт отгоняют на роторном испарителе. К полученной массе добавляют 10% водный раствор мальтозы, гомогенизируют методом роторно-статорной гомогенизации в течение 3-х мин при температуре не выше 40°С до получения однородной мелкодисперсной первичной суспензии. Затем суспензию помещают в приемную воронку гомогенизатора высокого давления. Гомогенизируют циклически при давлении 1000 бар ± 10%. Раствор между последующими циклами пропускают через холодильник с водяным охлаждением, не допуская его нагрева выше 55°С. Процесс гомогенизации продолжают до достижения прозрачности >60% (контролируют по светопропусканию при 660 нм в кювете с длиной оптического пути 1 см).III. Для гидрофильных лекарственных субстанцийНавески исходных компонентов смешивают в воде, гомогенизируют методом роторно-статорной гомогенизации в течение 3-х мин при температуре не выше 40°С до получения однородной мелкодисперсной первичной суспензии.IV. Получение фосфолипидных наночастицПолучение фосфолипидных наночастиц осуществляют двумя способами: гомогенизацией высокого давления и флуодизацией.Гомогенизацию проводят с помощью гомогенизатора высокого давления Ranie MiniLab 7.30 VH (Дания) или микрофлуодайзера Microfluidizer Processor, M110 EN-30K (США).Первичную суспензию, полученную на предыдущей стадии (I, II или III), пропускают через гомогенизатор/микрофлуодайзер под давлением 1000 бар ± 10%. Температуру суспензии поддерживают в пределах 40-50°С.Процесс гомогенизации (5-7 циклов) или микрофлуодизации (4-5 циклов) повторяют до достижения величины светопропускания рабочего раствора >60% (контролируют по светопропусканию при 660 нм в кювете с длиной оптического пути 1 см).V. Фильтрация и стерильный розлив во флаконыПолученный раствор фильтруют через фильтр 5 мкм, затем через стерильный фильтр 0,22 мкм (стерилизующая фильтрация) и разливают по 10 мл во флаконы в стерильных условиях.VI. ЛиофилизацияФлаконы с препаратом предукупоривают резиновыми пробками, помещают на полки лиофильной сушки. Продукт замораживают до -40°С, затем полки нагревают до +10°С. При вакууме 150 мТорр продукт сублимируют в течение 30 часов. Затем температуру полок повышают до +50°С и досушивают препарат при вакууме 50 мТорр в течение 8-10 часов. Высушенный препарат укупоривают под вакуумом, закатывают алюминиевыми колпачками, этикетируют и отбирают пробы для контроля качества аналитическими и микробиологическими методами.Определение размера частиц фосфолипидной композиции для встраивания лекарственного средства и фосфолипидной композиции с включенной субстанцией.1. 20 мкл препарата после гомогенизации (либо после растворения лиофильно высушенного препарата) добавляют к 3 мл воды.2. Полученный раствор дегазируют (ультразвуком или под вакуумом), фильтруют через фильтр с размером пор 0, 45 мкм в измерительную стеклянную кювету.3. Анализ размера частиц осуществляют методом фотонно-корреляционной спектроскопии на субмикронном анализаторе размера частиц N5 Beckman.Определение содержания лекарственных субстанций в липосомальной фракции фосфолипидной композиции.1. Фосфолипидный препарат с лекарственной субстанцией количественно вносят в патрон для ультрафильтрации с мембраной, пропускающей соединения с мол. весом менее 3000 дальтон и центрифугируют при 3000 об/мин в течение 5-10 мин. В результате чего свободное лекарство (с растворителем) проходит через мембрану в нижнюю часть – приемник-патрона, а лекарство в составе нанофосфолипидных частиц задерживается фильтром и остается в растворе над мембраной.2. Содержание свободного лекарства во внесенном в патрон объеме определяют с помощью ВЭЖХ на хроматографе Миллихром А-02, анализируя его в растворе, прошедшем через мембрану. Для определения количества субстанции сопоставляют результаты ВЭЖХ с коллибровочной кривой для стандартных растворов препарата. Отношение этой величины к таковой для раствора, не подвергшегося ультрафильтрации, свидетельствует о соотношении свободного и встроенного в фосфолипидные наночастицы лекарства. Отсутствие субстанции в фильтрате свидетельствует о ее 100%-ном встраивании.Изобретение иллюстрируется следующими примерами.Пример 1. Получение фосфолипидной композиции с растворимой субстанцией (диклофенаком)Смешивают 0,625 г диклофенака, 6,25 г фосфатидилхолина, 25 г мальтозы, доводят объем до 250 мл водой для инъекций. Гомогенизируют в течении 6 минут для получения первичной суспензии с помощью бытового блендера Braun. Полученную мелкодерсперсную суспензию помещают в микрофлуодайзер Microfluidizer Processor, MHO EN-30K (США), флуодизируют циклически (4-5 циклов) до достижения прозрачности >60% (контролируют по светопропусканию при 660 нм в кювете с длиной оптического пути 1 см), при давлении 1000 бар ± 10%, при температуре не выше 50°С. После стерилизации раствора путем последовательного пропускания через фильтр 0,45 мкм и стерильный фильтр 0,22 мкм раствор разливают в стерильных условиях во флаконы по 10 мл. По данным лазерного корреляционного спектрометра Beckman-Coulter 5 размер частиц составляет (11±5) нм. Встраивание диклофенака в фосфолипидные наночастицы составляет 96,4±0,3%. Затем препарат лиофильно высушивают. Для внутривенного введения животным содержимое одного флакона растворяют в 10 мл воды для инъекции. Размер частиц после регидратации лиофильно высушенного порошка сохраняется.Пример 2. Получение фосфолипидной композиции с гидрофобной лекарственной субстанцией (будесонидом или преднизолоном)0,2 г субстанции и 2,0 г фосфолипида растворяют в 80 мл этанола (96%). Спирт отгоняют на роторном испарителе. К полученной массе добавляют 150 мл 10% раствора мальтозы в воде и гомогенизируют в течении 8 минут для получения первичной суспензии с помощью бытового блендера Braun. Полученную мелкодерсперсную суспензию помещают в приемную воронку гомогенизатора высокого давления Ranie MiniLab 7.30 VH (Дания). Гомогенизируют циклически (6-7 циклов) до достижения прозрачности >60% (контролируют по светопропусканию при 660 нм в кювете с длиной оптического пути 1 см), при давлении 1000 бар ± 10%, при температуре не выше 50°С. После стерилизации раствора путем последовательного пропускания через фильтр 0,45 мкм и стерильный фильтр 0,22 мкм раствор разливают в стерильных условиях во флаконы по 10 мл. По данным лазерного корреляционного спектрометра Beckman-Coulter 5 размер частиц составляет 22±5 нм для будесонида и 18±3 нм для преднизолона. Встраивание в фосфолипидные наночастицы составляет 100% для будесонида и 95% для преднизолона. Затем препарат лиофильно высушивают. Для внутривенного введения животным содержимое одного флакона растворяют в 10 мл воды для инъекции. Размер частиц после регидратации лиофильно высушенного порошка сохраняется.Пример 3. Сравнение биодоступности Будесонида свободного и Будесонида в виде нанофосфолипидных частиц (НФ-Будесонид) в эксперименте на крысахБудесонид свободный и НФ-Будесонид готовят в виде 1%-ного спиртового раствора. Концентрация по будесониду составляет 2 мг/кг. Вводимый объем – 1 мл.Животным весом 400-500 г вводят внутрибрюшинно растворы Будесонида и НФ-Будесонида в дозе 2 мг/кг. Через 5, 10, 20 и 40 минут осуществляют забор крови из хвостовой вены в пробирки с гепарином (5:1). Затем к 120 мкл гепаринизированной крови добавляют 880 мкл метанола, интенсивно перемешивают, центрифугируют, осаждают белки и другие компоненты крови, не растворимые в метаноле, и анализируют с помощью ВЭЖХ. Количественные измерения проводят, сопоставляя полученные данные с калибровочной кривой.Приведенные на фиг.1 данные свидетельствуют о том, что будесонид в составе фосфолипидных наночастиц обладает значительно лучшей биодоступностью, чем его свободный аналог. Таким образом, нанофосфолипидная композиция на основе будесонида и фосфолипидов сои может быть рекомендована для дальнейших испытаний с целью создания новой лекарственной формы будесонида.Пример 4. Сравнение биодоступности внутривенных препаратов Преднизолона-Никомед (Пр-Никомед) и Преднизолона в составе нанофосфолипидных частиц (НФ-Пр) в эксперименте на крысахПр-Никомед и НФ-Пр готовят в виде 1%-ного спиртового раствора. Концентрация по преднизолону составляет 2 мг/кг. Вводимый объем 1 мл.Животным весом 400-500 г вводят внутривенно растворы НФ-Пр и Пр-Никомед в дозе 2 мг/кг. Через 5, 10, 20 и 40 минут осуществляют забор крови из хвостовой вены в пробирки с гепарином (5:1). Затем к 120 мкл гепаринизированной крови добавляют 880 мкл метанола, интенсивно перемешивают, центрифугируют, осаждают белки и другие компоненты крови, не растворимые в метаноле, и анализируют с помощью ВЭЖХ. Количественные измерения проводят, сопоставляя полученные данные с калибровочной кривой.При внутривенном введении обоих препаратов для Преднизолона в составе нанофосфолипидных частиц элиминация из системного кровотока происходит значительно медленнее, чем для его свободного аналога (фиг.2).В табл.1 представлено накопление в печени крыс Преднизолона и Преднизолона в составе фосфолипидных частиц через 15 мин. после их внутривенного введения. Показано, что накопление Преднизолона в составе фосфолипидных частиц меньше, чем свободного.Накопление в печени крыс преднизолона и преднизолона в составе фосфолипидных частиц
Таблица 1
Образец
Вес/навеска
Мг Пр./г ткани
Печень/ НФ-Пр
11,832 г/138 мг
11,7
Печень/ Пр-Никомед
12,813 г/180 мг
14,0Пример 5. Изучение распределения Преднизолона-Никомед (Пр-Никомед) и Преднизолона в составе нанофосфолипидных частиц (НФ-Пр) по компонентам плазмы крови в эксперименте in vitro.В экспериментах in vitro показано, что при инкубации Нф-Пр и Пр-Никомед в концентрации (0,5 мг/мл) с 3,7 мл плазмы крови человека при температуре 37°С в течение 30 мин наблюдается перераспределение лекарственной субстанции по компонентам крови (фиг.3). Наибольшее количество преднизолона в составе фосфолипидных частиц содержится в липидах низкой и высокой плотности. Наибольшее количество свободного преднизолона содержится в дилипидированной плазме.Краткое содержание чертежей.На фиг.1 представлена кинетика элиминации будесонида из крови подопытных животных при внутрибрюшинном введении свободного будесонида и будесонида в составе фосфолипидных частиц (НФ-Будесонид).На фиг.2 изображена элиминация преднизолона после его внутривенного введения в виде свободного преднизолона (Пр-Никомед) и преднизолона в составе фосфолипидных частиц (Нф-Пр).На фиг.3 представлена инкубация свободного преднизолона (Пр-Никомед) и преднизолона в составе фосфолипидных частиц (Нф-Пр) с плазмой крови в опыте in vitro. Условные сокращения:ЛОНП – липопротеины очень низкой плотностиЛНП – липопротеины низкой плотностиЛВП – липопротеины высокой плотностиДЛП – делипидированная плазма Формула изобретения 1. Фосфолипидная композиция лекарственного средства в форме фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающая фосфатидилхолин растительного происхождения (78-95%), мальтозу и лекарственное средство при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Фосфатидилхолин
20-43
Мальтоза
57-80
Лекарственное средство
2-82. Фосфолипидная композиция по п.1, отличающаяся тем, что лекарственным средством являются диклофенак, будесонид или преднизолон.3. Способ получения фосфолипидной композиции по п.1, заключающийся в том, что в случае гидрофобного лекарственного средства фосфатидилхолин и гидрофобное лекарственное средство растворяют в этаноле, отгоняют этанол, добавляют воду, суспензируют, добавляют мальтозу и полученную суспензию подвергают нескольким циклам гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-50°С с последующей лиофилизацией.4. Способ по п.3, отличающийся тем, что лекарственным средством является будесонид или преднизолон; количество циклов гомогенизации составляет 10-25 циклов и используют воду с рН 6,0-7,5.5. Способ получения фосфолипидной композиции по п.1, заключающийся в том, что в случае гидрофильного лекарственного средства фосфатидилхолин, гидрофильное лекарственное средство и мальтозу суспензируют в воде и полученную суспензию подвергают нескольким циклам гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-50°С с последующей лиофилизацией.6. Способ по п.5, отличающийся тем, что лекарственным средством является диклофенак; количество циклов гомогенизации составляет 10-25 циклов и используют воду с рН 6,0-7,5.7. Фосфолипидная композиция для встраивания лекарственного средства в липидную матрицу в форме лиофильно высушенных фосфолипидных наночастиц размером 10-30 нм, включающая фосфатидилхолин растительного происхождения (78-95%) и мальтозу при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Фосфатидилхолин
20-43
Мальтоза
57-808. Способ получения фосфолипидной композиции по п.7, заключающийся в том, что фосфатидилхолин и мальтозу суспензируют в воде и полученную суспензию подвергают нескольким циклам гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-50°С с последующей лиофилизацией.9. Способ получения фосфолипидной композиции лекарственного средства по п.1, заключающийся в том, что композицию для встраивания лекарственного средства в липидную матрицу по п.7 в случае гидрофобного лекарственного средства растворяют в воде и добавляют к растворенной в спирте и упаренной досуха на роторном испарителе лекарственной субстанции, затем суспензируют, полученную суспензию подвергают нескольким циклам гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-50°С с последующей лиофилизацией.10. Способ по п.9, отличающийся тем, что лекарственными средствами являются будесонид и преднизолон.11. Способ получения фосфолипидной композиции лекарственного средства по п.1, заключающийся в том, что композицию для встраивания лекарственного средства в липидную матрицу по п.7 в случае гидрофильного лекарственного средства растворяют в воде вместе с лекарственной субстанцией, затем суспензируют, полученную суспензию подвергают нескольким циклам гомогенизации под высоким давлением 800-1500 бар при температуре 40-50°С с последующей лиофилизацией.12. Способ по п.11, отличающийся тем, что лекарственным средством является диклофенак.


 

 

Самое читаемое





наночастиц пегилированные формы
 
Copyright © 2010
IL2U.RU